mecanismos bioquimicos del vasoespasmo
Vasoespasmo cerebral se define como el estrechamiento segmentario o difuso de los vasos de capacitancia arterial que se asocia a sangrado en el espacio subaracnoideo. Generalmente relacionado con hemorragia subaracnoidea aunque en ocasiones se puede observar en otras patologías neurológicas como trauma craneoencefálico, tumores o malformaciones arteriovenosas.
Se considera al vasoespasmo y la isquemia cerebral que produce, como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de la HSA.
Los vasos sanguíneos cerebrales presentan diferencias estructurales y funcionales en relación con los del resto de la vasculatura. En el endotelio de los mismos se localiza un sistema de secreción autocrino y paracrino finamente balanceado entre mecanismos relajadores y constrictores de la pared vascular desencadenados por fenómenos físicos como la fuerza de rozamiento de la sangre sobre las paredes de los vasos y que puede ser modificado por multitud de influencias.
Dentro de los factores relajantes se encuentran las prostaciclinas, aunque la mayor importancia se le ha otorgado a la síntesis de óxido nítrico (ON) resultado de la acción de la isoforma de la enzima óxido nítrico sintasa localizada en el endotelio. En relación con los factores constrictores encontramos el tromboxano, angiotensina II y con mayor relevancia las endotelinas; potentes vasoconstrictores, específicamente las tipo 1 y 3, sustancias que ejercen esta acción al interaccionar con los receptores A localizados en la fibra muscular lisa de los vasos sanguíneos.
Numerosas teorías se han utilizado en la explicación de la génesis del vasoespasmo, las cuales incluyen: Factores neurogénicos, factores miotónicos, factores aracnoideos y agentes vasoactivos.
Es esta última teoría la cual se considera fundamental y tiene sus antecedentes en la observación de Echlim en 1942 de que la sangre aplicada a las arterias cerebrales de animales de experimentación, en ausencia de estimulación mecánica, era capaz de producir vasoespasmo en las mismas.
La ocurrencia de vasoespasmo clínico está directamente relacionada al volumen y persistencia de sangre adyacente a las arterias de la base del cerebro. Al tener la capa adventicia de las arterias cerebrales la característica de ser libremente permeable a grandes moléculas, las otras capas de la pared arterial están expuestas a todas las sustancias presentes en la región periadventicial.
La proteincinasa C y el ON regulan mutuamente el tono vascular cerebral y desempeñan un importante papel en la patogénesis del vasoespasmo cerebral. Otro elemento que también puede intervenir en la patogénesis del vasoespasmo es la endotelina (ET), un potente vasoconstrictor de larga duración de acción. Se ha detectado un aumento de las concentraciones de ET en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea. El aumento del calcio citosólico, la neuroexcitotoxicidad, y el daño celular por reperfusión así como la expresión de genes y proteínas del stress se han asociado con la fisiopatología de este fenómeno.
Las concentraciones extracelulares de oxihemoglobina procedente de la lisis de los eritrocitos median la estenosis arterial por la generación de radicales libres de oxígeno y la subsiguiente peroxidación lipídica; esta reacción está catalizada por el hierro libre en el espacio subaracnoideo, también procedente de la degradación de la hemoglobina, mediante la reacción de fenton y la de Haber-Weiss. En estas reacciones el O2 es convertido a peróxido de hidrógeno (H2O2), (Fenton) mediante complejos de bajo peso molecular de Fe(II) como el citrato Fe(II) o la ATPFe(II) genera radicales hidroxilo (OH·-). El proceso neto de producción de OH·- a partir de O2·- y de H2O2 es la reacción Haber-Weiss en la cual los iones metálicos actúan como catalizadores.
Dichos radicales provocan la depuración e inactivación del ON así como aumento en la expresión de las endotelinas 1 y 3 acompañado de mayor afinidad por su receptor A, desviando así el equilibrio hacia los mecanismos constrictores.
La lesión endotelial tras la hemorragia subaracnoidea puede obstaculizar la producción de ON y provocar vasoconstricción, así como una disminuida capacidad de respuesta a los vasodilatadores dependientes del endotelio. El ON estimula la actividad de la guanilato ciclasa soluble en el músculo vascular, lo cual da lugar a la generación intracelular de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y a una relajación muscular. La hemorragia subaracnoidea deteriora la actividad de la guanilato ciclasa soluble, con lo cual se reducen las concentraciones iniciales de GMPc en los vasos cerebrales y disminuye la capacidad de respuesta de las arterias cerebrales al ON.
Los radicales hidroxilos (*OH) producen además daño de la membrana, debido a la peroxidación en las células del músculo liso arterial, estimulando el metabolismo de lípidos de membrana como la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, lo cual hace aumentar la concentración intracelular de diacilglicerol, un activador endógeno de la proteincinasa C. La actividad de la proteincinasa C, que interviene en la contracción del músculo vascular, parece aumentar en las arterias cerebrales tras la hemorragia subaracnoidea, lo cual indica que puede desempeñar un papel en el desarrollo del vasoespasmo cerebral.
Los elementos sanguíneos luego de una HSA estimulas los receptores de membrana celulares, los cuales están acoplados a proteínas G y a receptores tirosin kinasa que activan las vías intracelulares correspondientes en las células del músculo liso vascular. La activacion de la via de la protein kinasa esta asociada con una elevación continua del Ca intracelular el cual estimula la miosina dependiente de calcio calmodulina fosforilando la miosina continuamente durante el vasoespasmo.
De forma habitual se ha relacionado el vosoespasmo con las arterias intracraneales largas proximales por estar más en contacto con los productos de la degradación de la sangre liberada en las cisternas subaracnoideas con la hemorragia; sin embargo, recientemente se han sumado evidencias de este fenómeno a nivel de la microcirculación trayendo consigo mayor repercusión funcional por residir a este nivel el sustrato anatómico de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Con la instalación del vasoespasmo ocurre un aumento de la velocidad del flujo y apertura de circulación colateral con el objetivo de mantener constante el flujo sanguíneo cerebral regional; sin embargo, si la intensidad, extensión y duración del proceso superan las posibilidades de estos mecanismos se produce isquemia o infarto; es decir: La isquemia cerebral como complicación de la HSA.
Esquema 2. Fisiopatología del déficit isquémico por vasoespasmo.
REDUCCION DEL DIAMETRO ARTERIAL
MAGNITUD
MECANISMOS
ISQUEMIOMO-DIFICADORES
· INTENSIDAD
· DURACION
· EXTENSION
· AUMENTO DE LA VELOCIDAD
· APERTURA
DE REDES ANATOMOTICAS
COLATERALES
REDUCCION DEL FLUJO SANGUINEO REGIONAL
LESION
ISQUEMICA
Después de 3- 5 días de instalado el espasmo arterial puede producirse proliferación vascular que incluye la proliferación intimal con agregados de plaquetas, eritrocitos y células inflamatorias, fibrosis y depósitos de miofibroblastos, degeneración endotelial y deposición de colágeno. Estos cambios estructurales en la pared arterial contribuyen al mantenimiento de la estenosis existiendo una relativa resistencia a la relajación arterial con el uso de vasodilatadores o inclusive la aplicación de angioplastia transluminar. El vaso arterial sufre un edema en la íntima del mismo con una necrosis e hiperplasia de la pared muscular con la aparición de infiltrados linfocitarios y de macrófagos. Es decir, que no se trata únicamente de una vasoconstrición sino también de cambios anatomopatológicos que llevan a una lesión vascular que sería el origen de la isquemia cerebral.
Por otra parte existe evidencia de que haay factores que determinan la idiosincrasia de la presentacion del vasoespasmo luego de una HSA. La sangre en el espacio subaracnoideo contiene proteínas como la haptoglobina la cual actúa neutralizando la hemoglobina. Debido a que el gen de la haptoglobina alfa es dimorfico, cada persona puede expresar solo uno de los tres tipos de haptoglobina dependiendo del gen de la subunidad alfa que se exprese. Cada uno de los tipos de haptoglobina tiene una actividad antihemoglobina diferente y por tanto una influencia diferente en el desarrollo del vasoespasmo posterior a la HSA
Se considera al vasoespasmo y la isquemia cerebral que produce, como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de la HSA.
Los vasos sanguíneos cerebrales presentan diferencias estructurales y funcionales en relación con los del resto de la vasculatura. En el endotelio de los mismos se localiza un sistema de secreción autocrino y paracrino finamente balanceado entre mecanismos relajadores y constrictores de la pared vascular desencadenados por fenómenos físicos como la fuerza de rozamiento de la sangre sobre las paredes de los vasos y que puede ser modificado por multitud de influencias.
Dentro de los factores relajantes se encuentran las prostaciclinas, aunque la mayor importancia se le ha otorgado a la síntesis de óxido nítrico (ON) resultado de la acción de la isoforma de la enzima óxido nítrico sintasa localizada en el endotelio. En relación con los factores constrictores encontramos el tromboxano, angiotensina II y con mayor relevancia las endotelinas; potentes vasoconstrictores, específicamente las tipo 1 y 3, sustancias que ejercen esta acción al interaccionar con los receptores A localizados en la fibra muscular lisa de los vasos sanguíneos.
Numerosas teorías se han utilizado en la explicación de la génesis del vasoespasmo, las cuales incluyen: Factores neurogénicos, factores miotónicos, factores aracnoideos y agentes vasoactivos.
Es esta última teoría la cual se considera fundamental y tiene sus antecedentes en la observación de Echlim en 1942 de que la sangre aplicada a las arterias cerebrales de animales de experimentación, en ausencia de estimulación mecánica, era capaz de producir vasoespasmo en las mismas.
La ocurrencia de vasoespasmo clínico está directamente relacionada al volumen y persistencia de sangre adyacente a las arterias de la base del cerebro. Al tener la capa adventicia de las arterias cerebrales la característica de ser libremente permeable a grandes moléculas, las otras capas de la pared arterial están expuestas a todas las sustancias presentes en la región periadventicial.
La proteincinasa C y el ON regulan mutuamente el tono vascular cerebral y desempeñan un importante papel en la patogénesis del vasoespasmo cerebral. Otro elemento que también puede intervenir en la patogénesis del vasoespasmo es la endotelina (ET), un potente vasoconstrictor de larga duración de acción. Se ha detectado un aumento de las concentraciones de ET en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea. El aumento del calcio citosólico, la neuroexcitotoxicidad, y el daño celular por reperfusión así como la expresión de genes y proteínas del stress se han asociado con la fisiopatología de este fenómeno.
Las concentraciones extracelulares de oxihemoglobina procedente de la lisis de los eritrocitos median la estenosis arterial por la generación de radicales libres de oxígeno y la subsiguiente peroxidación lipídica; esta reacción está catalizada por el hierro libre en el espacio subaracnoideo, también procedente de la degradación de la hemoglobina, mediante la reacción de fenton y la de Haber-Weiss. En estas reacciones el O2 es convertido a peróxido de hidrógeno (H2O2), (Fenton) mediante complejos de bajo peso molecular de Fe(II) como el citrato Fe(II) o la ATPFe(II) genera radicales hidroxilo (OH·-). El proceso neto de producción de OH·- a partir de O2·- y de H2O2 es la reacción Haber-Weiss en la cual los iones metálicos actúan como catalizadores.
Dichos radicales provocan la depuración e inactivación del ON así como aumento en la expresión de las endotelinas 1 y 3 acompañado de mayor afinidad por su receptor A, desviando así el equilibrio hacia los mecanismos constrictores.
La lesión endotelial tras la hemorragia subaracnoidea puede obstaculizar la producción de ON y provocar vasoconstricción, así como una disminuida capacidad de respuesta a los vasodilatadores dependientes del endotelio. El ON estimula la actividad de la guanilato ciclasa soluble en el músculo vascular, lo cual da lugar a la generación intracelular de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y a una relajación muscular. La hemorragia subaracnoidea deteriora la actividad de la guanilato ciclasa soluble, con lo cual se reducen las concentraciones iniciales de GMPc en los vasos cerebrales y disminuye la capacidad de respuesta de las arterias cerebrales al ON.
Los radicales hidroxilos (*OH) producen además daño de la membrana, debido a la peroxidación en las células del músculo liso arterial, estimulando el metabolismo de lípidos de membrana como la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, lo cual hace aumentar la concentración intracelular de diacilglicerol, un activador endógeno de la proteincinasa C. La actividad de la proteincinasa C, que interviene en la contracción del músculo vascular, parece aumentar en las arterias cerebrales tras la hemorragia subaracnoidea, lo cual indica que puede desempeñar un papel en el desarrollo del vasoespasmo cerebral.
Los elementos sanguíneos luego de una HSA estimulas los receptores de membrana celulares, los cuales están acoplados a proteínas G y a receptores tirosin kinasa que activan las vías intracelulares correspondientes en las células del músculo liso vascular. La activacion de la via de la protein kinasa esta asociada con una elevación continua del Ca intracelular el cual estimula la miosina dependiente de calcio calmodulina fosforilando la miosina continuamente durante el vasoespasmo.
De forma habitual se ha relacionado el vosoespasmo con las arterias intracraneales largas proximales por estar más en contacto con los productos de la degradación de la sangre liberada en las cisternas subaracnoideas con la hemorragia; sin embargo, recientemente se han sumado evidencias de este fenómeno a nivel de la microcirculación trayendo consigo mayor repercusión funcional por residir a este nivel el sustrato anatómico de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Con la instalación del vasoespasmo ocurre un aumento de la velocidad del flujo y apertura de circulación colateral con el objetivo de mantener constante el flujo sanguíneo cerebral regional; sin embargo, si la intensidad, extensión y duración del proceso superan las posibilidades de estos mecanismos se produce isquemia o infarto; es decir: La isquemia cerebral como complicación de la HSA.
Esquema 2. Fisiopatología del déficit isquémico por vasoespasmo.
REDUCCION DEL DIAMETRO ARTERIAL
MAGNITUD
MECANISMOS
ISQUEMIOMO-DIFICADORES
· INTENSIDAD
· DURACION
· EXTENSION
· AUMENTO DE LA VELOCIDAD
· APERTURA
DE REDES ANATOMOTICAS
COLATERALES
REDUCCION DEL FLUJO SANGUINEO REGIONAL
LESION
ISQUEMICA
Después de 3- 5 días de instalado el espasmo arterial puede producirse proliferación vascular que incluye la proliferación intimal con agregados de plaquetas, eritrocitos y células inflamatorias, fibrosis y depósitos de miofibroblastos, degeneración endotelial y deposición de colágeno. Estos cambios estructurales en la pared arterial contribuyen al mantenimiento de la estenosis existiendo una relativa resistencia a la relajación arterial con el uso de vasodilatadores o inclusive la aplicación de angioplastia transluminar. El vaso arterial sufre un edema en la íntima del mismo con una necrosis e hiperplasia de la pared muscular con la aparición de infiltrados linfocitarios y de macrófagos. Es decir, que no se trata únicamente de una vasoconstrición sino también de cambios anatomopatológicos que llevan a una lesión vascular que sería el origen de la isquemia cerebral.
Por otra parte existe evidencia de que haay factores que determinan la idiosincrasia de la presentacion del vasoespasmo luego de una HSA. La sangre en el espacio subaracnoideo contiene proteínas como la haptoglobina la cual actúa neutralizando la hemoglobina. Debido a que el gen de la haptoglobina alfa es dimorfico, cada persona puede expresar solo uno de los tres tipos de haptoglobina dependiendo del gen de la subunidad alfa que se exprese. Cada uno de los tipos de haptoglobina tiene una actividad antihemoglobina diferente y por tanto una influencia diferente en el desarrollo del vasoespasmo posterior a la HSA
posted by tomatesverdes at 10:43 AM
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